Nichijou segue a vida cotidiana de várias pessoas na cidade de Tokisadame, concentrando-se principalmente na enérgica Yuuko Aioi, a brilhante e alegre Mio Naganohara, a silenciosa e mortal Mai Minakami, a robô ansiosa Nano Shinonome, sua criadora de oito anos, a Professora, e um gato falante chamado Sakamoto, juntamente com um leque de personagens secundários. Eventos aleatórios e/ou absurdos ocorrem regularmente ao longo da série, geralmente em contraste com as situações completamente mundanas que cada personagem passa.

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